口服雙靶點(diǎn)激動劑VK2735的破局之路

GLP-1市場紅海無涯，差異為王

自2005年首款GLP-1藥物艾塞那肽批準(zhǔn)用于糖尿病治療以來，全球代謝疾病治療領(lǐng)域經(jīng)歷了顯著的技術(shù)迭代與市場變革。早期GLP-1類藥物因療效有限且半衰期較短，市場表現(xiàn)相對平淡。直至諾和諾德開發(fā)的司美格魯肽憑借卓越的降糖效果和顯著的減重療效在臨床研究中取得突破性成果，才真正引爆了GLP-1類藥物的發(fā)展熱潮。2024年全球已批準(zhǔn)上市GLP-1多肽類藥物整體銷售規(guī)模約518億美元，同比增長42%，預(yù)計到2025年全球市場規(guī)模將增至600億美元左右，到2030年，市場規(guī)?？赡苓M(jìn)一步增長至800億美元甚至更高。根據(jù)摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)，近五年我國GLP-1藥物市場呈現(xiàn)爆發(fā)式增長，從2019年12.94億元攀升至2023年87.38億元，年復(fù)增長率高達(dá)63%，展現(xiàn)出巨大的發(fā)展?jié)摿Α鴥?nèi)的GLP-1藥物市場正在快速擴(kuò)容，預(yù)計2030年超重/肥胖適應(yīng)癥的市場規(guī)模有望達(dá)到173億元，2型糖尿病市場規(guī)模有望達(dá)到115億元。

圖1：2019-2023年我國GLP-1藥物市場規(guī)模

圖片來源：摩熵醫(yī)藥

然而，行業(yè)繁榮的背后仍面臨諸多挑戰(zhàn)。根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)，全球在研的肥胖和糖尿病藥物管線已突破600條，賽道擁擠度持續(xù)攀升，市場競爭日趨白熱化。與此同時，GLP-1類藥物仍存在顯著的臨床痛點(diǎn)亟待突破。首先，患者依從性面臨多重挑戰(zhàn)——高停藥率及體重反彈現(xiàn)象普遍，注射給藥導(dǎo)致的局部不良反應(yīng)，以及常見的胃腸道副作用（如惡心、嘔吐等）均可能促使患者中斷治療。其次，GLP-1藥物在促進(jìn)減重的同時，可能伴隨肌肉流失風(fēng)險，影響長期治療效果。在此背景下，差異化創(chuàng)新成為破局關(guān)鍵。藥企亟需從以下維度尋求突破：開發(fā)口服制劑提升用藥便捷性、研發(fā)多靶點(diǎn)藥物以提高安全性，或探索"減重不減肌"機(jī)制的靶點(diǎn)。唯有通過技術(shù)創(chuàng)新解決現(xiàn)有痛點(diǎn)，方能在激烈的市場競爭中脫穎而出，搶占GLP-1市場的制高點(diǎn)。

靶向GLP-1R/GIPR雙通道，提高成藥性

禮來的雙靶點(diǎn)激動劑替爾泊肽在降糖和減重領(lǐng)域取得了突破性進(jìn)展，2024年以164.66億美元的年銷售額實(shí)現(xiàn)市場領(lǐng)跑，這也讓禮來實(shí)現(xiàn)了彎道超車，更驗(yàn)證了GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)策略在代謝疾病治療中的臨床價值。這一成功案例激發(fā)了行業(yè)對雙靶點(diǎn)藥物的研發(fā)熱潮，Viking Therapeutics便是其中的代表性企業(yè)。Viking Therapeutics自2021年12月啟動VK2735的首個臨床試驗(yàn)以來，已針對代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）和肥胖適應(yīng)癥分別推進(jìn)至臨床Ⅰ期和Ⅱ期研究階段，并計劃于2025年第二季度啟動肥胖適應(yīng)癥的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

根據(jù)Viking Therapeutics公布的GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)專利內(nèi)容，VK2735可能對應(yīng)專利中的化合物4。與替爾泊肽相比，化合物4保持藥效團(tuán)主鏈結(jié)構(gòu)不變，將側(cè)鏈尾部的羧基改為了磷酸基，以提高藥物的成藥性。體外研究結(jié)果顯示，化合物4的GIPR激動活性（IC50=153nM）與替爾泊肽（IC50=188nM）相當(dāng)，而GLP-1R激動活性（IC50=105nM）較替爾泊肽（IC50=281nM）提高約2倍。在食蟹猴藥代動力學(xué)研究中，單次皮下注射0.2mg/kg的替爾泊肽或化合物4，化合物4的半衰期長達(dá)118小時，約是替爾泊肽（63.2小時）的2倍。根據(jù)VK2735的制劑專利，該藥物可能采用SNAC作為促滲劑，在比格犬上展現(xiàn)了良好的口服生物利用度，這為其后續(xù)開發(fā)口服制劑奠定了重要基礎(chǔ)。

圖2：化合物4的結(jié)構(gòu)

圖片來源：Viking Therapeutics

口服皮下雙劑型，減重療效優(yōu)異

Viking Therapeutics在2024年肥胖學(xué)會年會肥胖周（Obesity Week）上公布了VK2735的最新臨床數(shù)據(jù)。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲和多劑量遞增（MAD）臨床Ⅰ期研究中，納入BMI ≥30 kg/m²的受試者并分別隨機(jī)接受60 mg、80 mg或100 mg VK2735，每日一次口服，持續(xù)28天。結(jié)果表明，VK2735在28天的治療期內(nèi)持續(xù)顯示出積極的臨床減重療效和令人鼓舞的安全性及耐受性。

具體的，接受VK2735治療的受試者平均體重與基線相比呈劑量依賴性下降，100 mg組的平均體重下降達(dá)8.2 kg，相較于基線平均百分比下降8.2%。在受試者接受最后一次VK2735治療四周后，即在試驗(yàn)57天的隨訪中觀察到受試者持續(xù)的體重減輕，相較基線最高降幅達(dá)8.3%。在接受60 mg、80 mg或100 mg VK2735治療的受試者中，分別高達(dá)38%、63%、100%的受試者體重減輕高于5%，而在接受安慰劑治療的受試者中這一比例為0。

圖3：接受口服VK2735治療28天受試者的體重變化

圖片來源：Viking Therapeutics

安全性方面，接受每日一次口服VK2735給藥28天后表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。迄今為止報告的大多數(shù)（99%）治療相關(guān)不良事件為輕度或中度，其中90%為輕度。同樣，所有觀察到的胃腸道（GI）不良事件為輕度或中度，其中大多數(shù)（84%）為輕度。接受VK2735治療的受試者中，23例（32%）有輕度惡心，而安慰劑受試者為11%，無中度或重度惡心報告；有3例（4%）接受80 mg或100 mg的VK1735治療的受試者出現(xiàn)嘔吐；5例（7%）接受VK2735治療的受試者報告了腹瀉，而安慰劑組有4例（21%）。

圖4：接受口服VK2735治療28天后常見的不良反應(yīng)事件

圖片來源：Viking Therapeutics

在這次會議上，Viking Therapeutics還公布了每周皮下注射VK2735，在為期13周的Ⅱ期VENTURE研究中的后續(xù)隨訪結(jié)果。在之前的報告中，BMI≥30 kg/m²或BMI≥27 kg/m²且至少伴有一種體重相關(guān)合并癥的受試者隨機(jī)分組，每周皮下注射接受2.5 mg、5 mg、10 mg或15 mg的VK2735，在13周后平均體重出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)顯著下降。其中，接受15 mg治療的受試者相較于基線平均體重下降高達(dá)14.6 kg，平均百分比降低14.7%，而安慰劑組下降1.7%。值得關(guān)注的是，從第一周開始，所有接受VK2735治療的受試者的體重與基線和安慰劑相比均觀察到統(tǒng)計學(xué)上顯著的差異，并持續(xù)于整個治療期。在整個研究過程中，體重減輕是漸進(jìn)的，在13周時未觀察到減重平臺期。此外，接受2.5 mg、5 mg、10 mg或15 mg VK2735治療分別有高達(dá)39%、62%、70%和88%的患者實(shí)現(xiàn)體重減輕高于10%，而安慰劑組為4%。

圖5：接受皮下注射VK2735治療13周受試者的體重變化

圖片來源：Viking Therapeutics

研究還對接受VK2735治療受試者的糖尿病狀態(tài)的變化進(jìn)行了探索性分析。結(jié)果表明，VK2735治療顯著增加了基線為糖尿病前期狀態(tài)的患者在13周治療期間轉(zhuǎn)為正常血糖狀態(tài)的可能性。具體的，2.5 mg、5 mg、10 mg或15 mg VK2735組分別有17例（81%）、16例（76%）、10例（63%）和15例（94%）受試者轉(zhuǎn)變?yōu)檎Ｑ菭顟B(tài)，而安慰劑僅4例（29%）。

圖6：接受皮下注射VK2735治療13周受試者的血糖水平獲得改善

圖片來源：Viking Therapeutics

VENTURE研究表明，在接受VK2735治療期間，大多數(shù)（92%）藥物治療相關(guān)的不良事件為輕度或中度。大多數(shù)胃腸道相關(guān)的TEAE也歸類為輕度或中度。

VK2735在Ⅱ期皮下注射和Ⅰ期口服臨床研究中表現(xiàn)出卓越的減重和降糖療效，同時展現(xiàn)出良好的安全性特征。基于這些積極結(jié)果，Viking Therapeutics正在加快推進(jìn)VK2735的Ⅲ期皮下注射和Ⅱ期口服臨床研究。我們期待該藥物在后續(xù)研究中取得更多突破性進(jìn)展，為肥胖癥和糖尿病等代謝性疾病患者提供全新的治療選擇。

口服GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)激動劑競爭激烈，VK2735暫時領(lǐng)跑

隨著明星藥物司美格魯肽和替爾泊肽獲批上市，全球GLP-1藥物市場已成為全球新藥研發(fā)最火熱的領(lǐng)域之一。然而，多肽藥物的固有特性使得口服制劑開發(fā)面臨巨大挑戰(zhàn)，且注射給藥方式存在諸多臨床使用局限。目前全球范圍內(nèi)，僅有諾和諾德開發(fā)的司美格魯肽片（Rybelsus）作為口服GLP-1受體激動劑獲批用于血糖和體重管理，該產(chǎn)品在2024年即斬獲33.83億美元的亮眼銷售業(yè)績。Rybelsus的商業(yè)成功、口服降糖減重藥物市場的巨大空白，以及注射劑型賽道日益擁擠的現(xiàn)狀，共同推動全球制藥巨頭紛紛布局口服GLP-1創(chuàng)新藥物研發(fā)。在這一背景下，以VK2735為代表的新一代口服GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)激動劑嶄露頭角，眾多創(chuàng)新管線正加速推進(jìn)，致力于為患者提供更便捷、更高效的治療選擇。

恒瑞醫(yī)藥GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)激動劑HRS9531作為其代謝疾病領(lǐng)域中進(jìn)展最快的管線，展現(xiàn)出良好的開發(fā)前景。根據(jù)公開專利信息推測，HRS9531的多肽鏈骨架與替爾泊肽相似，側(cè)鏈為AEEA-AEEA-γGlu-C20 diacid，使用SNAC作為促滲劑?；颊呓邮?/span>8 mg（滴定給藥）每周一次皮下注射的HRS9531，治療36周，體重較基線下降21.1%，展示了積極的治療效果。HRS9531片在健康受試者中單次給藥和多次給藥的研究結(jié)果顯示，所有HRS9531組的TEAEs均為輕度至中度。在MAD中，第29天時，10 mg組和10/25 mg組的平均體重較基線分別降低3.8 kg、4.4 kg，空腹血糖呈劑量依賴性下降。基于這些結(jié)果，HRS9531片表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性特征。目前，該藥物正在肥胖受試者中開展為期26周、每日一次給藥的擴(kuò)展研究，以進(jìn)一步評估其長期療效和安全性。

禮來作為GLP-1/GIP的先行者，早在2019年就率先布局該領(lǐng)域。LY3493269開發(fā)為皮下和口服雙劑型，在2020年8月、12月和2023年4月分別開展了3項(xiàng)口服制劑Ⅰ期臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)探索了SNAC和癸酸鈉（C10）兩種不同促滲劑的應(yīng)用，但具體結(jié)果尚未披露。

圖7：NCT05794243試驗(yàn)設(shè)計

                                                   圖片來源：Eli Lilly and Company

國內(nèi)創(chuàng)新藥企博瑞醫(yī)藥也積極投身這一賽道，目前正在開展口服BGM0504片劑的臨床前研究工作，以進(jìn)一步夯實(shí)其在代謝疾病領(lǐng)域的布局?？v觀當(dāng)前研發(fā)格局，VK2735憑借先發(fā)優(yōu)勢和顯著療效數(shù)據(jù)暫居領(lǐng)先地位。隨著口服遞送技術(shù)的持續(xù)突破和研發(fā)經(jīng)驗(yàn)的積累，預(yù)計未來將有更多創(chuàng)新藥物涌現(xiàn)，共同推動口服多肽藥物治療領(lǐng)域邁向新高度。

GLP-1原料藥市場持續(xù)擴(kuò)張，普康生物搶占先機(jī)

在當(dāng)下的醫(yī)藥領(lǐng)域，GLP-1類藥物已然成為代謝疾病領(lǐng)域的“黃金領(lǐng)域”， 展現(xiàn)出強(qiáng)勁的發(fā)展勢頭。而在這其中，原料藥作為藥物生產(chǎn)的根基，地位舉足輕重。

成都普康生物科技有限公司（http://m.88844493.com/aboutus.html）以前瞻性的戰(zhàn)略眼光，精準(zhǔn)把握GLP-1類藥物原料藥的市場機(jī)遇。依托在多肽合成領(lǐng)域深耕多年的技術(shù)積淀，公司構(gòu)建了顯著的成本優(yōu)勢，并通過嚴(yán)格的質(zhì)量管控體系確保產(chǎn)品品質(zhì)的穩(wěn)定性。目前，普康生物已成功為全球制藥企業(yè)提供包括司美格魯肽、替爾泊肽等重磅GLP-1類藥物的關(guān)鍵側(cè)鏈及短肽產(chǎn)品，在全球原料藥供應(yīng)鏈中占據(jù)重要位置。

面對行業(yè)發(fā)展機(jī)遇與挑戰(zhàn)，普康生物持續(xù)加大研發(fā)投入，積極擴(kuò)建現(xiàn)代化生產(chǎn)基地，不斷提升產(chǎn)能規(guī)模。同時，公司致力于將前沿技術(shù)應(yīng)用于原料藥生產(chǎn)工藝優(yōu)化，通過技術(shù)創(chuàng)新提升產(chǎn)品附加值。在供應(yīng)鏈管理方面，普康生物正著力構(gòu)建更加靈活、穩(wěn)定的全球供應(yīng)網(wǎng)絡(luò)，以應(yīng)對日益復(fù)雜的市場需求變化，推動企業(yè)實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量可持續(xù)發(fā)展，力爭在全球GLP-1原料藥領(lǐng)域建立更加顯著的競爭優(yōu)勢。