千億美金GLP-1賽道，替爾泊肽為什么能“出圈”？

體重管理納入國家戰(zhàn)略，GLP-1賽道持續(xù)火熱

為深入落實(shí)健康中國行動（2019-2030年）有關(guān)意見，推動全民健康生活方式建設(shè)，預(yù)防和控制超重肥胖，國家近期密集出臺多項(xiàng)重量級政策，將體重管理提升至前所未有的戰(zhàn)略高度：

●    2024年6月6日，國家衛(wèi)生健康委發(fā)布“體重管理年”活動實(shí)施方案的通知

●    2024年12月31日，國家衛(wèi)生健康委辦公廳發(fā)布體重管理指導(dǎo)原則（2024年版）

●    2025年4月11日，醫(yī)政司發(fā)布關(guān)于做好健康體重管理門診設(shè)置與管理工作的通知

●    2025年4月14日，規(guī)劃發(fā)展與信息化司發(fā)布關(guān)于將健康體重管理行動等3個行動納入健康中國行動的通知

隨著“體重管理”被正式納入國家戰(zhàn)略，這一領(lǐng)域正受到前所未有的關(guān)注GLP-1類藥物2024年實(shí)現(xiàn)超500億美元的銷售額，交易規(guī)模屢創(chuàng)新高根據(jù)醫(yī)藥魔方最新數(shù)據(jù)，GLP-1類藥物2025年第一季度全球交易額已逼近2024年全年總量，市場熱度持續(xù)攀升

                                                                圖1：GLP-1類降糖減重藥物交易總覽

                                                                                                                                                        圖片來源：醫(yī)藥魔方

雙靶點(diǎn)創(chuàng)新設(shè)計(jì)機(jī)制：實(shí)現(xiàn)“降維打擊”

替爾泊肽（Tirzepatide）作為全球首款獲批上市的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽（GIP）雙受體激動劑，代表了糖尿病和肥胖癥治療領(lǐng)域的重大突破該藥物由39個氨基酸構(gòu)成，分子式為C₂₂₅H₃₄₈N₄₈O₆₈，其雙靶點(diǎn)創(chuàng)新設(shè)計(jì)思路為優(yōu)異的臨床藥效奠定了基礎(chǔ)：

●     保留GIP高活性氨基酸：Tyr10Ile12Asp 15Lys16IIe17Gln19Val23Ala28

●     保留Gly4（Gly10）Phe6（Phe12） Thr7（Thr13）Asp9（Asp15）和Phe22（Phe28），以保證對GLP-1受體活性

●     C端的11個氨基酸來自Exenatide（艾塞那肽），通過分子內(nèi)相互作用增強(qiáng)肽的螺旋性和結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性

●     2位的天然氨基酸替換為Aib（2-氨基異丁酸），在體內(nèi)可避免被DPP-4（二肽基肽酶-4）水解失活

●     C20脂肪二酸依次通過1個Glu2個AEEA連接至肽鏈20位Lys，可延長體內(nèi)半衰期至接近5天

                                        圖2：GLP-1(7-37) GIP（1-42）Exenatide和Tirzepatide的結(jié)構(gòu)

                                                                                                                      圖片來源：DOI：10.1016/j.bmc.2024.117630

替爾泊肽作為創(chuàng)新性的單分子雙受體激動劑，其作用機(jī)制突破了傳統(tǒng)單靶點(diǎn)藥物的局限該藥物通過協(xié)同作用，同時激活GIP受體和GLP-1受體，產(chǎn)生了"1+1>2"的協(xié)同效應(yīng)，展現(xiàn)出獨(dú)特的全身代謝調(diào)控能力其降糖機(jī)制主要是通過葡萄糖依賴性降糖，可避免低血糖風(fēng)險(xiǎn)同時可抑制胰高血糖素的分泌，減少肝臟糖原的分解和糖異生過程；GIP和GLP-1雙重激動劑還可促進(jìn)胰島β細(xì)胞的增殖和存活，改善胰島素分泌功能，協(xié)助降低血糖減重主要通過以下4種途徑實(shí)現(xiàn)：（1）抑制食欲和增加飽腹感：GIP和GLP-1受體均能作用于下丘腦等食欲調(diào)節(jié)中樞，減少饑餓感和食欲，同時增加飽腹感，從而降低食物攝入量（2）延緩胃排空：激活受體可延緩胃部食物的排空速度，使食物在胃中停留時間更長，進(jìn)一步增強(qiáng)飽腹感，減少進(jìn)食頻率（3）調(diào)節(jié)食物偏好和獎賞途徑：激活GLP-1受體可改變大腦對食物的獎賞反應(yīng)，降低對高熱量食物的偏好，從而減少能量攝入（4）改善能量代謝：通過調(diào)節(jié)脂肪代謝和能量消耗，促進(jìn)脂肪分解，減少脂肪堆積

                                                圖3：替爾泊肽作用機(jī)制

                                                                                                                               圖片來源：ACS美國化學(xué)會公眾號

頭對頭臨床試驗(yàn)，碾壓式臨床優(yōu)勢

禮來公司自2016年5月3日啟動替爾泊肽首個臨床試驗(yàn)以來，已在全球范圍內(nèi)開展了超過200項(xiàng)臨床研究，展現(xiàn)出強(qiáng)大的研發(fā)實(shí)力其中最具里程碑意義的是多項(xiàng)與司美格魯肽的頭對頭臨床研究，這些研究為替爾泊肽的臨床優(yōu)勢提供了有力證據(jù)

關(guān)鍵性Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT03987919）采用多中心隨機(jī)對照設(shè)計(jì)，在二甲雙胍治療基礎(chǔ)上，將患者按1:1:1:1比例分組，分別接受每周一次替爾泊肽（5mg10mg或15mg）或司美格魯肽（1mg）治療，以評估二者作為二甲雙胍附加治療對2型糖尿病患者的療效和安全性研究的主要終點(diǎn)是替爾泊肽 10mg15mg治療組患者第40周的A1c（糖化血紅蛋白）水平較基線的改善程度不劣于司美格魯肽關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括：（1）替爾泊肽5 mg劑量在A1C降低方面的非劣效性；（2）三種劑量替爾泊肽在A1C和體重降低方面的優(yōu)效性，以及更高比例受試者實(shí)現(xiàn)A1C<7%的目標(biāo)；（3）與司美格魯肽相比，替爾泊肽10 mg和15 mg組實(shí)現(xiàn)A1C<5.7%的受試者比例更高

                                            圖4：NCT03987919臨床試驗(yàn)結(jié)果

                                                                                                       圖片來源：Eli Lilly and Company

另一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ NCT05822830）旨在評估在未患糖尿病的肥胖或超重且至少伴有一種合并癥（如高血壓血脂異常阻塞性睡眠呼吸暫停心血管疾?。┑某扇酥校鏍柌措呐c司美格魯肽的有效性與安全性患者分別接受最大耐受劑量的替爾泊肽（10mg或15mg）或司美格魯肽（1.7mg或2.4mg）治療，在72周時，前者的主要終點(diǎn)和5個關(guān)鍵次要終點(diǎn)結(jié)果均全面超越后者替爾泊肽實(shí)現(xiàn)平均減重比列達(dá)20.2%，顯著優(yōu)于司美格魯肽的13.7%，相對體重減輕倍數(shù)是司美格魯肽的1.47倍替爾泊肽治療組中31.6%的患者實(shí)現(xiàn)了體重減輕至少25%，而司美格魯肽治療組僅16.1%的患者實(shí)現(xiàn)了這一目標(biāo)在安全性方面，該研究中，替爾泊肽和司美格魯肽最常見的不良事件均為輕度至中度胃腸道相關(guān)不良事件

                                                                          圖5：NCT05822830臨床試驗(yàn)結(jié)果

                                                                                                                                    圖片來源：Eli Lilly and Company

這些具有里程碑意義的研究不僅鞏固了替爾泊肽在代謝疾病治療領(lǐng)域的領(lǐng)先地位，其突破性的減重效果更為肥胖癥治療樹立了新的標(biāo)桿，為患者提供了更優(yōu)的治療選擇

市場沖擊：企業(yè)巨頭的“雙雄爭霸”

替爾泊肽的商業(yè)化進(jìn)程創(chuàng)造了全球代謝治療領(lǐng)域的新紀(jì)錄2022年5月，其降糖版本Mounjaro率先獲得FDA批準(zhǔn)用于2型糖尿病治療，上市后即展現(xiàn)出驚人的市場爆發(fā)力2023年銷售額飆升至51.63億美元，同比增幅高達(dá)969%，這一增速遠(yuǎn)超司美格魯肽上市初期的表現(xiàn)（2018年2.86億美元，2019年16.86億美元，+490%）2023年底，憑借出色的減重臨床數(shù)據(jù)，替爾泊肽減重版本Zepbound再獲FDA批準(zhǔn)該產(chǎn)品上市后迅速放量，僅用兩個月時間就實(shí)現(xiàn)1.76億美元銷售額 2024年，替爾泊肽迎來全面爆發(fā)，全年銷售額達(dá)到164.66億美元，同比增長208%，成為繼司美格魯肽后第二個年銷售額超百億美元的降糖減重藥物其中，降糖版Mounjaro銷售額達(dá)115.4億美元，同比增長124%，持續(xù)領(lǐng)跑糖尿病治療市場；減重版Zepbound斬獲49.26億美元，展現(xiàn)出巨大的市場潛力這一系列亮眼的商業(yè)表現(xiàn)，不僅印證了替爾泊肽雙靶點(diǎn)機(jī)制的臨床優(yōu)勢，更重塑了全球代謝疾病治療市場的競爭格局

                                           圖6：替爾泊肽2022-2024年銷售額

禮來持續(xù)布局替爾泊肽的其他適應(yīng)癥2024年底，該藥物獲得FDA批準(zhǔn)用于治療肥胖相關(guān)的中度至重度阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA），這一里程碑式的進(jìn)展使其成為全球首個也是唯一獲批此適應(yīng)癥的處方藥全球30-69歲阻塞性睡眠呼吸暫停的患病人數(shù)達(dá)11.5億人，藥物市場規(guī)模超過100億美元隨著替爾泊肽獲批該適應(yīng)癥，也再次強(qiáng)勢“出圈”，吸睛無數(shù)

                                                        圖7：替爾泊肽獲批OSA適應(yīng)癥

                                                                                                                  圖片來源：ACS美國化學(xué)會公眾號

據(jù)醫(yī)藥魔方最新數(shù)據(jù)，替爾泊肽的臨床研究已覆蓋23項(xiàng)適應(yīng)癥，展現(xiàn)出強(qiáng)大的適應(yīng)癥拓展?jié)摿ζ渲?項(xiàng)適應(yīng)癥獲批上市，并于2025年2月提交了射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭的上市申請此外，心血管風(fēng)險(xiǎn)銀屑病關(guān)節(jié)炎支氣管哮喘等6個適應(yīng)癥的Ⅲ期臨床進(jìn)展順利，未來有望進(jìn)一步拓寬其臨床應(yīng)用范圍，為全球患者提供更多突破性治療方案

當(dāng)前，諾和諾德與禮來兩家頭部企業(yè)占據(jù)了GLP-1類藥物近95%的市場，形成“雙雄爭霸”的競爭格局盡管司美格魯肽2024年的銷售額仍占據(jù)領(lǐng)先地位，但其產(chǎn)能受限和2026年專利到期的挑戰(zhàn)，或?qū)⒊蔀槠湮磥戆l(fā)展的掣肘相比之下，禮來的替爾泊肽憑借其卓越的臨床療效獨(dú)特的雙靶點(diǎn)機(jī)制及差異化的適應(yīng)癥布局，展現(xiàn)出更強(qiáng)勁的增長潛力，有望在代謝治療領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)持續(xù)領(lǐng)跑

普康生物：高技術(shù)壁壘的多肽藥物研發(fā)平臺

作為全球首款GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)受體激動劑，替爾泊肽憑借其突破性的作用機(jī)制和卓越的臨床療效，已成為代謝疾病治療領(lǐng)域的革命性藥物盡管面臨司美格魯肽及新一代降糖減重藥物的競爭沖擊，替爾泊肽憑借其獨(dú)特的雙靶點(diǎn)作用機(jī)制和持續(xù)拓展的適應(yīng)癥布局，仍將持續(xù)維持市場領(lǐng)導(dǎo)力展望未來，隨著多靶點(diǎn)藥物研發(fā)技術(shù)的滲透及新興市場的開發(fā)，GLP-1類藥物市場將迎來更廣闊的發(fā)展空間

成都普康生物科技有限公司（http://m.88844493.com/aboutus.html）成立于2008年，一直聚焦于多肽領(lǐng)域，致力于為全球制藥企業(yè)生物技術(shù)公司提供多肽藥物片段合成和長效修飾方案普康生物擁有全球領(lǐng)先的多肽生產(chǎn)與開發(fā)工藝，專注于高技術(shù)壁壘的多肽原料藥研發(fā)及生產(chǎn)；擁有一支經(jīng)驗(yàn)豐富富有開創(chuàng)性的專業(yè)研發(fā)團(tuán)隊(duì)，可滿足客戶從定制合成到批量生產(chǎn)的各種需求普康生物憑借在多肽領(lǐng)域的研發(fā)優(yōu)勢過硬產(chǎn)品質(zhì)量，獲得國內(nèi)國際市場高度認(rèn)可從2017年開始助力海外多家制藥企業(yè)，為其提供司美格魯和替爾泊肽側(cè)鏈以及配套短肽，并基于QbD的理念完成司美格魯肽側(cè)鏈替爾泊肽側(cè)鏈和短肽的藥學(xué)研究，并撰寫了完整的DMF文件同時，普康生物一直堅(jiān)持以人為本，誠信為跟，質(zhì)量為上，創(chuàng)新先行，力爭打造中國多肽領(lǐng)導(dǎo)品牌，持續(xù)為客戶提供更優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品和更專業(yè)的服務(wù)